『乙女怪獣キャラメリゼ』は、ひとりでいることに慣れた静かで内向的な女子高生、クロエ・アカイシを主人公とする。彼女の日常は、明るく端整な同級生、アラタ・ミナミが、周囲から孤立した自分にも親切に手を差し伸べてくれたことをきっかけに、少しずつ変化し始める。ミナミのそばで胸が高鳴るようになるにつれ、恥ずかしさは危険なものへと変わっていく。感情が強まるほど、彼女の身体からは怪獣のような四肢や突起が現れ、その感情が頂点に達すると、変身の全貌が解き放たれる。
内気な片思いはやがて、美しさ、恐怖、愛情が入り混じる奇妙な対立へと変わっていく。日本に謎の怪物が迫るなか、クロエはあふれる自分の感情と、その状態が周囲の人々にもたらす脅威の狭間で揺れる。ミナミは、怪獣の姿の奥にいる彼女を受け入れ、その思いに応えることができるのか、それとも巨大な姿に怯えて離れていってしまうのか。その答えが、胸躍る青春がか弱い恋となるか、世界を揺るがす破滅的な力となるかを左右することになる。