『My-HiME』は、病弱な弟・鴇羽巧海を連れてフェリーで風華学園にやって来た鴇羽舞衣が、水上を漂う少女を目にしたことをきっかけに、隠された争いへ巻き込まれていく物語である。救助から始まった出来事は、襲撃者が現れて機械仕掛けの怪物を呼び出し、傷を負った少女・美袋命に超常の剣で応戦を強いることで、たちまち暴力へと変わる。この遭遇を通じて、舞衣は学園が、はるかに危険な何かの表層にすぎない世界に足を踏み入れることになる。
やがて舞衣は、風華学園がHiME（Highly-advanced Materializing Equipment）の力と結びついていることを知る。HiMEとは、学園と近隣の街を怪物オーファンから守るために選ばれた女子生徒たちである。学園内で奇妙な事件が次々と起こるなか、舞衣自身もまたHiMEであり、強大な火力を備えた機械仕掛けの生物「Child」を召喚できることを知る。自分でも十分に理解できないまま戦いへ投げ込まれた舞衣は、ほかの12人のHiMEとともに学園、街、そして彼女たちにとって大切な人々を守りながら、オーファンの背後にある力の正体を追っていく。
