みつどもえは、小学校の騒然とした6年3組を舞台とする作品である。新任教師の矢部聡は担任として教壇に立つが、着任早々、整然としたスタートへの望みをたちまち打ち砕かれる。教室には個性的な児童がひしめいているものの、混乱の最大の元凶は丸井家の三つ子である。長女のみつばはサディスティックで年齢不相応なほど大人びており、次女のふたばは非常に好色で底抜けに元気なうえ、並外れた怪力の持ち主である。三女のひとはは物静かで不気味な雰囲気をまとい、しばしばエロ本に読みふけっている。三姉妹はそれぞれ独自のやり方で平凡な学校生活を大騒動へと変え、矢部はたちまち彼女たちの好奇心の格好の標的となる。
ひとたび三つ子が矢部に興味を持つと、執拗ないたずらや思い違い、奇妙な出来事が次々と持ち込まれ、事態は教室内のありふれたトラブルの域をはるかに超えていく。彼女たちは6年3組の面々やほかの変わり者の児童たち、さらにはそそっかしい養護教諭の栗山愛子まで巻き込み、ときには矢部を露骨にいたぶり、ときにはきわめて型破りなやり方で彼と彼女の距離を縮めようとする。日常のうわさ話やささいないさかい、そして屈辱的なアクシデントが、何気ないやり取りをたびたびエスカレートするドタバタへと変えていくため、矢部の学校生活が退屈になることはない。