『HAND SHAKERS』は、「バベルの啓示」を受けた者たちを中心に描く作品である。その召命を受けた者は、数々の戦いと試練に身を投じることになる。ハンドシェイカーと呼ばれる彼らは、特別なパートナーと手を握ることで、時間が存在しない異次元「ジグラート」へと移動する。そこで各組は、神に会う権利を得るためにほかのハンドシェイカーと戦わなければならず、勝者には神から一つだけ願いがかなえられる。
修理の才に恵まれた高校生タヅナ・タカツキは、マキハラ教授からの修理依頼をきっかけに近くの大学を訪れるまで、その世界とは無縁の存在であった。大学の一室で彼が出会ったのは、病床に伏す少女コヨリ・アクタガワである。その顔立ちと危ういほどの儚さは、彼に亡くした姉妹ムスブを思い出させる。ムスブの「決して手を離さないでほしい」という最期の願いを、タヅナは今も忘れておらず、その記憶がコヨリへ手を差し伸べる際の彼の選択を形作る。
タヅナがコヨリの手を握った瞬間、彼はハンドシェイカーとしての力に目覚め、彼女のパートナーとなる。コヨリの命はその関係と直結しており、もしタヅナが彼女の手を離せば、コヨリは死んでしまう。彼女を救う唯一の望みは神に会うことであるが、そのためにはまず、二人はそれぞれに固有の力をうまく噛み合わせる術を学び、行く手を阻むハンドシェイカーたちを打ち破り、願いがかなう時までジグラートの試練を生き延びなければならない。
