Black Bulletは、寄生性のガストレアウイルスによって荒廃した近未来世界を舞台とし、人類はそびえ立つモノリスの壁の内側での生存を余儀なくされている。東京エリアでは、二人一組の民警チームが治安を支えており、任務の立案と護衛を担うプロモーターと、ガストレアに感染した少女で、その代償として強大な能力を得るイニシエーターから成る。里見蓮太郎と藍原延珠はそうしたチームの一つとなり、壁の外の怪物への恐怖にほとんど劣らないほど、ガストレア感染者への恐れが根強い都市で危険な仕事に挑んでいく。
流行が広がり続けるなかで、彼らの仕事は治安、偏見、そして都市の内部で人々の生活を左右する見えない力をめぐる対立へと彼らを巻き込んでいく。Black Bulletは、テンポの速いアクションと陰鬱で不穏な空気を両立させながら、各任務を通じて文明がいかに脆いものになっているかを示していく。作品の核にあるのは、蓮太郎と延珠の絆、そして人類と崩壊の狭間に立つ「呪われた子供たち」であり、絶望、不信、そしてかろうじて保たれた希望の上に築かれた社会で、人を守るとは本当には何を意味するのかを問いかける。