Grimoire of Zero se desarrolla en un mundo en el que humanos y brujas viven sumidos en un conflicto constante, y en el que los temidos beastfallen son humanos malditos que nacen con el aspecto y la fuerza de los animales. Su inusual vigor físico los convierte en combatientes valiosos, pero también hace que ambas partes de la guerra los persigan, desconfíen de ellos y los aparten. Muchos beastfallen sobreviven como mercenarios a sueldo, aceptando trabajos peligrosos, como cazar brujas, solo para ganarse la vida.
En el centro de la historia está Zero, una bruja de carácter alegre que recluta a uno de esos beastfallen, al que llama “Mercenario”, para que la proteja. Él viaja con Zero y con Albus, un joven mago, mientras buscan el Grimoire of Zero, un poderoso libro de hechizos que podría resultar extremadamente peligroso en manos equivocadas. A lo largo del camino, la actitud reservada del Mercenario da paso a una compasión inesperada, y empieza a mostrar simpatía tanto por los humanos como por las brujas. Lo que comienza como un acuerdo incómodo se convierte poco a poco en un viaje compartido de confianza, supervivencia y cambios sutiles, a medida que estos improbables compañeros crecen juntos.