Yozakura Quartet transcurre en Sakurashin, una ciudad construida dentro de la barrera protectora de los Siete Pilares, donde humanos y yōkai conviven en una paz tensa. En este mundo, los yōkai pueden parecer en su mayoría humanos y, aun así, conservar rasgos animales y poderes poco comunes; algunos incluso han pasado al reino humano pese a la separación entre ambos mundos.
En el centro de ese equilibrio está la Oficina de Asesoramiento de Vida Hizumi, dirigida por Akina Hiizumi, un adolescente que heredó la habilidad familiar conocida como «sintonización». Gracias a ella, puede devolver de forma permanente a los yōkai peligrosos a su mundo. Lo acompañan Hime Yarizakura, la alcaldesa yōkai de 16 años de la ciudad; Ao Nanami, la locutora de la ciudad y telepata residente; y Kotoha Isone, una medio yōkai capaz de invocar objetos con solo pronunciar su nombre.
A medida que llegan nuevos residentes y comienzan a extenderse extraños sucesos por Sakurashin, Akina y el resto del cuarteto deben proteger la ciudad de todo aquello que pueda romper el frágil vínculo entre humanos y yōkai. Mezclando acción sobrenatural, vida cotidiana y una tensión constante entre dos mundos, Yozakura Quartet sigue a un grupo de protectores cuyos amigos más cercanos son tan importantes como los poderes que empuñan.