WIXOSS se desarrolla en un mundo en el que un popular juego de cartas abre la puerta a una contienda mucho más oscura. La historia comienza con Ruuko Kominato, una chica reservada que recibe un mazo y descubre que uno de sus LRIG, las cartas avatar utilizadas en las partidas, contiene en su interior a una chica atrapada. Tras conocer a otras jugadoras envueltas en la misma situación, entre ellas Yuzuki Kurebayashi, Hitoe Uemura, Iona Urasoe y Akira Aoi, Ruuko descubre que se ha convertido en una Selector: una de las chicas elegidas y arrastradas a una versión oculta de WIXOSS en la que se libran batallas por la posibilidad de ver cumplidos sus deseos más profundos. Detrás de esa promesa se esconde una regla cruel: si una Selector pierde tres veces, su vida quedará destruida.
A partir de esa premisa, la franquicia construye un conflicto psicológico en torno a la realización de deseos, la manipulación y el vínculo entre las jugadoras y sus LRIG. Ruuko y sus nuevas amigas se ven arrastradas cada vez más a una red de mentiras y engaños mientras intentan descubrir los secretos del propio WIXOSS, y cada partida convierte un pasatiempo en una lucha por la confianza, la determinación y la identidad. En lugar de tratar el juego como una simple competición, WIXOSS muestra cómo su sistema oculto atrapa a chicas vulnerables y las obliga a enfrentarse al precio de aquello que más desean. Lo que comienza como un juego acaba convirtiéndose poco a poco en una decisión capaz de dañar amistades, transformar vidas y hacer que cada participante lo pierda todo lo que valora.