Witchblade sigue a Masane Amaha y a su hija Rihoko mientras luchan por sobrevivir en un Japón de un futuro cercano en el que el poder corporativo, las agencias gubernamentales y la tecnología militarizada compiten por el control. Después de que una agencia de protección de menores intenta separar a Rihoko de su madre, ambas se ven obligadas a esconderse, pero su huida se interrumpe cuando Masane es atacada por un arma avanzada capaz de adoptar forma humana. En medio de la crisis, una extraña luz brota de su muñeca y se transforma en una combatiente devastadora, destruyendo la amenaza y revelando que es la portadora de la legendaria Witchblade.
Arrastrada a conflictos que nunca buscó, Masane se convierte en objetivo de poderosas organizaciones que quieren controlar o explotar el abrumador poder de la Witchblade. A medida que la lucha se intensifica, debe proteger a Rihoko mientras aprende qué significa su nueva fuerza y por qué tantas facciones están dispuestas a arriesgarlo todo para hacerse con ella. Witchblade combina acción, drama e intriga de ciencia ficción en torno al vínculo entre madre e hija, y convierte esa relación en el eje emocional de una batalla por una fuerza que podría decidir el equilibrio de poder.
