Vampire Knight transcurre en la Academia Cross, una escuela de élite dividida entre una Clase Diurna de estudiantes normales y una Clase Nocturna formada por vampiros. Yuuki Cross y Zero Kiryuu forman parte del comité disciplinario, encargados de mantener separados a ambos grupos y de proteger el secreto de la academia, pero su tarea se vuelve cada vez más difícil a medida que el equilibrio entre humanos y vampiros empieza a resquebrajarse. Yuuki se siente atraída de nuevo hacia Kaname Kuran, el vampiro de sangre pura que una vez la salvó, y ese vínculo del pasado complica cada decisión que toma. Al mismo tiempo, el odio de Zero hacia los vampiros y el dolor que arrastra amenazan con transformar la frágil paz en conflicto.
A medida que salen a la luz motivos ocultos y viejas heridas, Vampire Knight sigue la convivencia incierta entre humanos y vampiros a través del romance, el misterio y la tragedia. La academia se convierte en el centro de una lucha más amplia en la que la lealtad, el deseo y la supervivencia chocan constantemente, y en la que cada alianza puede cambiar el destino de ambas clases. A lo largo de la franquicia, la Academia Cross sigue siendo el escenario de una historia de atracción, confianza y el precio de vivir entre dos mundos.