Ueno-san wa Bukiyou se centra en Ueno, la brillante pero incurablemente torpe responsable del club de ciencias de su escuela secundaria. En el laboratorio, convierte los problemas cotidianos en extrañas pequeñas demostraciones de genialidad, creando artilugios capaces de transformar cualquier líquido en agua potable, neutralizar los peores olores o incluso generar materia oscura para ocultarse. Sin embargo, todo ese talento técnico no le sirve para resolver el único problema que no puede solucionar: está completamente enamorada de Tanaka, su compañero de club, tranquilo y por lo general indiferente, y se pone demasiado nerviosa para confesárselo mientras él sigue sin darse cuenta de lo que siente.
Decidida a hacer sonrojar a Tanaka antes de sonrojarse ella, Ueno vuelve una y otra vez con invento tras invento, probando dispositivos improvisados y trampas incómodas en experimentos cada vez más atrevidos. Cada intento es menos un avance científico que otra ocasión para pasar vergüenza, mientras sus planes chocan con la reacción imperturbable de Tanaka y con el propio pánico de Ueno. Con la ayuda de Yamashita, su compañera de clase de rostro imperturbable y leal cómplice, se sumerge en una sucesión de episodios cómicos, picantes, incómodos y muy humanos, construidos en torno a su imposible enamoramiento.