True Tears sigue a Shinichirou Nakagami, un chico cuya tranquila vida se ve alterada por las personas más cercanas a él. Vive bajo el mismo techo que Hiromi Yuasa, una estudiante brillante y aplicada que en la escuela parece alegre y radiante, pero que en casa se ha vuelto deprimida y fría desde la muerte de su madre. Su situación lo convierte en blanco de la envidia ciega de sus compañeros, y los rumores no hacen sino intensificarse cuando conoce a Noe Isurugi, una chica conocida por maldecir a sus compañeros, con la particularidad de que sus maldiciones siempre se cumplen.
Noe también maldice a Shinichirou, pero el resultado es mucho más extraño de lo que cualquiera de los dos esperaba: cuando maldices a alguien, se crean dos fosas, y la maldición de Noe sobre Shinichirou se vuelve en su contra en forma de un mapache que amenaza a su querida gallina, Raigomaru. Aun así, Noe no derrama ni una sola lágrima. Sus lágrimas ya le habían sido robadas, y si quiere volver a llorar, necesitará las lágrimas de otra persona. Shinichirou sabe exactamente de quién quiere arrebatar esas lágrimas, y acaba atrapado entre la tristeza reprimida de Hiromi y la inquietante soledad de Noe mientras busca una manera de llegar a ambas.