Trinity Blood transcurre en una Tierra arruinada y lejana en el futuro, después del Armagedón, donde la humanidad lucha por sobrevivir a la sombra de los vampiros Methuselah. Los Methuselah están alineados con el Nuevo Imperio Humano, mientras que los terranos cuentan con la protección del Estado Papal del Vaticano, y ambos bandos se aferran a una paz frágil que los extremistas intentan romper una y otra vez. Los atentados terroristas, las provocaciones políticas y las agendas ocultas empujan al continente hacia una nueva guerra, lo que obliga al Vaticano a recurrir a su unidad AX para contener la violencia y sacar a la luz las conspiraciones que la alimentan.
En el centro del conflicto está el padre Abel Nightroad, un sacerdote alegre cuyo carácter desenfadado oculta unas letales habilidades de combate, y la hermana Esther Blanchett, una joven monja compasiva que se convierte en su compañera en el terreno. Juntos se mueven entre ciudades en ruinas, alianzas secretas y lealtades cambiantes, donde cada misión puede alterar el equilibrio entre las dos razas. Con su mezcla de acción, fantasía y tensión política, Trinity Blood sigue a personajes que intentan proteger una paz que puede derrumbarse en cualquier momento, mientras viejos odios y nuevas ambiciones siguen arrastrando al mundo de vuelta al conflicto abierto.