Trigun transcurre en Gunsmoke, un duro planeta desértico donde sobrevivir es tan peligroso como un tiroteo. En el centro está Vash the Stampede, un legendario pistolero con una recompensa de 60.000.000.000 dólares sobre su cabeza y fama de dejar destrucción a su paso. En realidad, Vash es un pacifista que ha jurado no quitar nunca una vida, incluso cuando ese voto lo enfrenta a quienes lo persiguen y al caos que parece seguirlo adondequiera que vaya.
Tras sus pasos van las agentes de seguros Meryl Stryfe y Milly Thompson, que al principio tratan de contener los daños asociados a su nombre, pero pronto se convierten en testigos de las contradicciones que lo definen. Vash puede ser temerario y absurdamente cómico en un momento, y al siguiente mostrarse inesperadamente serio y compasivo, y la serie utiliza ese contraste para generar tanto tensión como emoción. A medida que Trigun avanza por Gunsmoke, equilibra acción, comedia y conflicto moral mientras explora el peso de una leyenda violenta, el coste de mantenerse fiel a los propios principios y la lucha constante entre el bien y el mal.
