Tomo-chan wa Onnanoko! sigue a Tomo Aizawa y Junichirou “Jun” Kubota, dos amigos de la infancia cuyo vínculo se ha forjado a lo largo de años entrenando juntos, pasando el tiempo después de clase y creciendo codo con codo con una familiaridad tan natural que, para quienes los rodean, parecen inseparables. Tomo lleva mucho tiempo enamorada de Jun, pero él sigue tratándola como a un chico más y permanece completamente ajeno a los sentimientos que ella intenta ocultar.
Cuando comienza el primer año de instituto, Tomo decide que ya no puede seguir callando y por fin se declara, solo para descubrir que lograr que Jun la vea como una chica no será sencillo. Sus hábitos de marimacho, su carácter brusco y su costumbre de resolver los problemas a puñetazos no hacen más que agrandar la distancia entre la imagen que ella tiene de sí misma y la que él tiene de ella. A medida que avanza la vida escolar, Tomo sigue sacando a Jun de su zona de confort, intentando romper años de costumbre y obligarlo a reparar en lo que siempre ha tenido justo delante. El resultado es una terca y desenfadada batalla entre la amistad y el romance, en la que cada día se convierte en otra oportunidad para transformar una amistad de toda la vida en algo más sin perder por el camino aquello que la hizo especial desde el principio.