High-Rise Invasion sigue a Yuri Honjou, una chica de 16 años que presencia cómo un atacante enmascarado le abre la cabeza a un hombre con un hacha antes de huir por un edificio abandonado en el que todas las puertas están misteriosamente cerradas. Al llegar a la azotea, descubre un mundo silencioso de altísimos rascacielos conectados por puentes colgantes, sin rastro alguno de vida normal a su alrededor. Sus únicos habitantes son asesinos enmascarados que acechan a víctimas aterrorizadas por las azoteas. Cuando descubre que su hermano Rika Honjou también está atrapado en ese espacio anómalo, Yuri se niega a sucumbir a la desesperación y decide encontrarlo y escapar.
En su lucha por sobrevivir, Yuri se cruza con otras personas atrapadas en el mismo reino mortal, entre ellas la capaz Mayuko Nise y la misteriosa Kuon Shinzaki, mientras que figuras como Sniper Kamen sugieren que tanto las máscaras como ese mundo obedecen a un sistema más amplio y despiadado. Cada paso de un edificio a otro puede desembocar en una nueva emboscada, y toda alianza está marcada por el miedo, la violencia y la presión constante de matar o morir. Rodeada de más asesinos enmascarados deseosos de aterrorizar a sus presas, Yuri debe mantenerse con vida el tiempo suficiente para reunirse con su hermano y desafiar el mundo irracional que los ha atrapado a todos.