SSSS.DYNAZENON sigue a Yomogi Asanaka, estudiante de primer año del Instituto Fujiyokidai, que un día, al salir de clase, encuentra bajo un puente a un hombre hambriento. El vagabundo se presenta como Gauma y asegura ser un «usuario de kaiju», alguien que se enfrenta a los kaiju, monstruos que ponen en peligro a la ciudad y a sus habitantes. A la noche siguiente, Yomogi vuelve a encontrarse con Gauma junto a su compañera de clase Yume Minami, justo cuando un kaiju aparece en una zona poblada. Sin la experiencia necesaria para controlar la situación por sí solo, Gauma saca un objeto misterioso de una bolsa resplandeciente e invoca a Dynazenon, un robot gigante que requiere la cooperación de cuatro personas. En medio del caos, Gauma, Yomogi, Yume y Koyomi Yamanaka —un desempleado que deambula por la calle— son arrastrados a su cabina.
Ese primer enfrentamiento los arrastra a un conflicto mayor con los eugenistas kaiju, otros usuarios de kaiju que manipulan a los monstruos con malas intenciones. A medida que Yomogi, Yume, Koyomi y Chise Asukagawa se ven cada vez más envueltos en la batalla de Gauma, tienen que aprender a luchar juntos, descubrir qué es lo que une a su improbable equipo y sacar todo el potencial de Dynazenon antes de que nuevos ataques kaiju vuelvan a devastar la ciudad.
