Space Dandy sigue al extravagante cazador de extraterrestres Dandy, que recorre la galaxia a bordo del Aloha Oe junto a QT, un agotado robot aspirador, y Meow, un alienígena con aspecto felino cuyo talento para meterse en líos compite con el de Dandy. En busca de dinero fácil y con la esperanza de encontrar una cita en BooBies, acepta encargos para cazar criaturas raras que llevan a la tripulación de un mundo extraño a otro, donde cada misión puede desembocar en un desastre romántico, una mala racha o un enfrentamiento con algo mucho más extraño de lo que nadie esperaba. El trío, tan dispar como desparejado, rara vez mantiene el rumbo durante mucho tiempo, y el carácter impulsivo de Dandy convierte incluso el recado más simple en un caos antes de que la tripulación pueda orientarse.
A lo largo de su estructura abierta y episódica, Space Dandy convierte el cosmos en un campo de juego para civilizaciones excéntricas, cazadores rivales y absurdos peligros de ciencia ficción. La comedia, el espectáculo y la improvisación impulsan cada entrega, mientras el Dr. Gel y el Imperio Gogol permanecen como una amenaza recurrente en segundo plano, dando al caos una sensación de persecución y haciendo que cada parada parezca otro desvío imprevisible por un universo muy extraño.
