Space Battleship Yamato transcurre en 2199, cuando la Tierra ha sido devastada por las bombas planetarias del Imperio Gamilas. Las verdes colinas y los océanos azules del planeta se han convertido en un yermo envenenado, lo que obliga a la humanidad a sobrevivir en ciudades subterráneas y a aferrarse a la esperanza que ofrece Iscandar, un mundo lejano del que se dice que alberga el Sistema Cosmo Reverse, una tecnología capaz de devolver la vida a la Tierra.
Para alcanzar esa salvación, las Fuerzas de Defensa de la Tierra destinan sus recursos restantes al Yamato, un acorazado reconstruido impulsado por el motor de ondas de energía infinita. Su tripulación reúne a personas de trayectorias muy distintas, desde el oficial táctico Susumu Kodai hasta el veterano capitán Juuzou Okita. Unidos por la misma misión desesperada, emprenden un arriesgado viaje de 168.000 años luz hasta Iscandar, atravesando un espacio hostil mientras la amenaza del Imperio Gamilas les pisa los talones. El viaje es más que una operación militar: es una carrera contra la extinción, en la que el destino de la humanidad depende de que el Yamato consiga ofrecer la oportunidad de restaurar un mundo hecho añicos.