Sasami-san@Ganbaranai se centra en Sasami Tsukuyomi, una estudiante de primer curso de instituto cuya vida se ha reducido a la de una hikikomori, una de esas personas socialmente aisladas en Japón que se niegan a salir de casa durante semanas o incluso meses. Aun así, intenta seguir adelante con los estudios sin salir de su habitación, dependiendo de su hermano mayor, Kamiomi —que además da clases en el instituto al que se supone que ella debería asistir—, y de una «Herramienta de Vigilancia del Hermano» que le permite observar el mundo exterior a través del ordenador. En teoría, ese sistema podría ayudar a Sasami a volver a acostumbrarse al trato con los demás.
Pero, en la práctica, sobre todo alimenta su obsesión con la vida cotidiana de Kamiomi, en especial con sus encuentros con las tres extrañísimas hermanas Yagami: Tsurugi, Kagami y Tama. Parece que las edades de las hermanas se han invertido, y cada una muestra su propia clase de «interés» por Kamiomi. Mientras Sasami sigue observando desde la distancia, la vida cotidiana empieza a ceder ante un caos surrealista. Surgen poderes mágicos sin previo aviso, el mundo puede convertirse de repente en chocolate, y la frontera entre el encierro doméstico y el absurdo cósmico empieza a desmoronarse. Ya sea porque la vida de Sasami a través de internet esté distorsionando su visión de la realidad o porque el propio universo se esté descontrolando, su rutina apartada acaba entrelazándose con algo mucho más extraño que la vida escolar cotidiana.