Sakura Trick sigue a Haruka Takayama y Yuu Sonoda, dos amigas inseparables de secundaria que ingresan en el instituto Misato West decididas a permanecer siempre juntas. Su plan tropieza de inmediato con un problema cuando las asignan a la misma clase, pero terminan sentándose en extremos opuestos del aula, y la situación resulta aún más frágil porque su escuela cerrará dentro de tres años, lo que las convierte en la última promoción de alumnas de primer curso. Para Haruka, esos días contados se vuelven preciosos, y se vuelca en crear recuerdos inolvidables con Yuu antes de que su vida cotidiana cambie para siempre.
La personalidad desenfadada de Yuu pronto llama la atención de sus compañeras de clase, lo que despierta los celos de Haruka y obliga a ambas a enfrentarse a sentimientos que llevan mucho tiempo sin expresar. En un aula vacía, Yuu responde a esa inseguridad con un beso profundo y cariñoso que transforma su vínculo en algo más íntimo que una amistad corriente. A partir de ese momento, Sakura Trick sigue las emociones torpes, dulces y, a veces, encontradas que surgen mientras las dos chicas tratan de entender el vínculo cada vez más fuerte que las une, sin renunciar a la cercanía que las ha definido durante años.
