Sabikui Bisco transcurre en un Japón arruinado, donde la arena se extiende sin fin por toda la tierra y una misteriosa enfermedad de la herrumbre corroe los restos de la civilización. El gobierno culpa de la devastación a las esporas de hongos y a Bisco Akaboshi, a quien tacha de «el Hongo Devora-Hombres», pero la verdad es mucho más extraña. Bisco es un Protector de Hongos, un vagabundo empeñado en encontrar el legendario hongo Sabikui, del que se dice que es la cura definitiva contra la herrumbre.
Mientras recorre la tierra baldía junto a su cangrejo gigante Akutagawa, Bisco sigue adelante pese a la desconfianza y los prejuicios que lo persiguen de un asentamiento a otro. Su camino se cruza con el de Milo Nekoyanagi, un médico de buen corazón que busca un tratamiento para el envenenamiento por herrumbre para poder salvar a su hermana enferma. Juntos, ambos persiguen respuestas a través de un mundo roto en el que la medicina, el mito y la supervivencia se entrelazan.
A medida que Bisco avanza hacia el hongo capaz de очистar la tierra en descomposición, Sabikui Bisco construye una aventura en torno a la esperanza desesperada, la convicción inquebrantable y la idea de que la verdad puede quedar enterrada bajo el miedo y la propaganda.