Desestimado como un perdedor sin esperanza por quienes lo rodean, Arata Kaizaki, de 27 años, salta de un trabajo a otro tras renunciar a su primera empresa. Su existencia poco notable da un giro drástico cuando conoce a Ryou Yoake, un miembro del Instituto de Investigación ReLife, quien le ofrece a Arata la oportunidad de cambiar su vida para mejor con la ayuda de una misteriosa pastilla. Al tomarla sin pensarlo dos veces, Arata despierta al día siguiente y descubre que su apariencia ha vuelto a ser la de un adolescente de 17 años.
Pronto, Arata se entera de que ahora es el sujeto de un experimento único y debe asistir a la escuela secundaria como estudiante de transferencia durante un año. Aunque inicialmente cree que será pan comido debido a su experiencia de vida superior, Arata se da cuenta de que está horriblemente equivocado en su primer día: reprueba todas sus pruebas, está completamente fuera de forma y no puede seguir el ritmo de las nuevas políticas escolares que han surgido en los últimos 10 años. Además, Ryou ha sido asignado para observarlo, lo que trae a Arata una interminable molestia. ReLIFE sigue la lucha de Arata por adaptarse a su agitada nueva vida y evitar repetir los errores de su pasado, mientras descubre lentamente más sobre sus compañeros de clase.