Re-Main sigue a Minato Kiyomizu, un estudiante de secundaria cuya vida queda partida en dos después de despertar de un largo coma sin recordar sus años de escuela media. Antes del accidente, Minato era un talentoso jugador de waterpolo, pero cuando regresa a la piscina, el talento y los instintos de los que antes dependía ya no le resultan tan seguros. En el instituto Yamanami, se une al club de waterpolo y entra en un equipo que todavía intenta reconstruirse para convertirse en un grupo capaz de competir en partidos de verdad.
Mientras Minato vuelve a aprender el deporte, Re-Main se centra en algo más que la técnica perdida. Retrata la frustración de empezar de nuevo, la tensión de enfrentarse a la distancia entre quien era y quien se ha convertido, y el desafío de confiar en personas de las que no puede recordar por completo. Los entrenamientos, los partidos de práctica y la presión por demostrar su valía marcan el crecimiento del club, mientras que los lazos que Minato forja con sus compañeros le dan un motivo para seguir adelante. Juntos, persiguen la oportunidad de hacer que el waterpolo vuelva a importar.