Ageha Yoshina es un estudiante de secundaria seguro de sí mismo que ayuda a los demás a cambio de dinero. Al regresar de un trabajo, encuentra en una cabina telefónica una extraña tarjeta con la palabra Psyren impresa y decide quedársela, sin saber cuál es su propósito. Al día siguiente, Ageha descubre que su compañera de clase Sakurako Amamiya tiene la misma tarjeta. Cuando la interroga, Sakurako le pide que la salve, señalando el día en que comienzan sus problemas.
Confundido por las circunstancias de ese encuentro, Ageha se da cuenta de que algo va mal cuando Sakurako desaparece. Para intentar averiguar qué ocurre, decide llamar al número que aparece en la tarjeta y una voz misteriosa le hace una serie de preguntas que terminan con una última y críptica cuestión: ¿te gustaría ir a Psyren? Así comienza la participación de dos adolescentes en un juego de vida o muerte en un mundo extraño habitado por monstruos llamados Taboo. Dotados con la habilidad de usar poderes psíquicos conocidos como PSI, el dúo lucha por volver al lugar que llaman hogar.
