Prison School sigue a la Academia Privada Hachimitsu, un prestigioso internado femenino en las afueras de Tokio que, de pronto, empieza a admitir chicos bajo una nueva política. Con doscientas chicas frente a solo cinco chicos, Kiyoshi, Gakuto, Shingo, Andre y Jo quedan aislados de inmediato e incapaces de causar una primera impresión normal. Con la esperanza de acercarse a sus compañeras, los chicos se proponen espiar el baño de las chicas, pero el plan es desbaratado por el implacable Consejo Estudiantil Subterráneo. Como castigo, los encierran en la prisión de la escuela y los condenan a un mes entero de trabajos forzados y humillación.
A partir de ahí, Prison School convierte la estricta jerarquía de la academia en un escenario de comedia absurda, mientras los cinco chicos luchan por la libertad, la amistad y una obstinada clase de hermandad pervertida. La serie vuelve una y otra vez a las mismas reglas duras, a los castigos cada vez más severos y a los juegos de poder dentro de la Academia Privada Hachimitsu, donde cada pequeña victoria se paga a un precio ridículo. Incluso en sus momentos más disparatados, la serie sigue centrada en el choque entre la desesperación de los chicos y la disciplina implacable de la escuela.
