En Princess Mononoke, una aldea emishi es devastada por un feroz jabalí demoníaco, lo que obliga al joven príncipe Ashitaka a defender a los suyos. Ashitaka mata a la bestia, pero la maldición que esta lanza en su agonía se le queda prendida al brazo, le concede una fuerza demoníaca y, al mismo tiempo, va minando poco a poco su vida. Por orden de los ancianos de la aldea, emprende viaje hacia el oeste en busca de un remedio, y así Ashitaka llega a Tatara, la Ciudad del Hierro, donde se ve arrastrado a una lucha encarnizada por el bosque que la rodea.
La señora Eboshi encabeza el implacable afán de progreso y deforestación de Tatara, mientras la princesa San y los espíritus sagrados del bosque luchan por proteger su mundo de la destrucción humana. A medida que el conflicto se intensifica, el equilibrio entre la naturaleza y la industria empieza a desmoronarse, y Ashitaka queda atrapado entre ambos bandos. Decidido a comprender el dolor y la determinación que hay tras cada facción, busca una vía hacia la armonía antes de que la maldición de su brazo lo consuma por completo.