En Oshiete! Galko-chan, Galko, Otako y Ojou son tres chicas de instituto que, en apariencia, no tienen casi nada en común, pero se han convertido en grandes amigas. Galko parece una chica muy sociable, con fama de fiestera, pero detrás de esa imagen es inocente, bondadosa y sorprendentemente fácil de avergonzar. Otako es una chica de aspecto corriente, con un punto sarcástico y una profunda pasión por el manga, mientras que Ojou es una joven adinerada, de excelentes modales, aunque a veces un poco despistada. Las tres pasan el tiempo hablando abiertamente de rumores, mitos y de esas preguntas que la mayoría preferiría evitar, sobre todo cuando se trata del cuerpo femenino.
Con su comedia desenfadada, Oshiete! Galko-chan convierte las conversaciones cotidianas en un intercambio juguetón sobre ellas mismas y la vida diaria. No hay ningún tema que les parezca demasiado inocente ni demasiado delicado como para bromear sobre él, y la dinámica entre las chicas mantiene el humor anclado en la amistad, la curiosidad y la sinceridad entre bromas. Incluso cuando las conversaciones se vuelven incómodas, a menudo Galko es quien termina sonrojándose, lo que da a la serie su encantador toque travieso.