NieR se desarrolla en un futuro posapocalíptico en el que unas formas de vida mecánicas creadas por extraterrestres han expulsado a la humanidad de la Tierra y han obligado a los supervivientes a replegarse en la Luna. Desde ese refugio lejano, los restos de la humanidad dependen de YoRHa, una fuerza de soldados androides creados por el hombre, para recuperar el planeta. En el centro de la primera línea está YoRHa 2-gou B-gata, conocida como 2B, una unidad de combate disciplinada a la que se asigna la tarea de ayudar a cambiar el rumbo contra un enemigo que parece inagotable.
A medida que la guerra contra las máquinas se prolonga, NieR sigue a las unidades YoRHa mientras empiezan a enfrentarse a las inquietantes verdades ocultas bajo el conflicto. Cuanto más combate 2B, más difícil resulta separar el deber de la duda, y más frágil empieza a parecer la idea del gran plan de la humanidad. Lo que comienza como una misión para recuperar la Tierra se convierte poco a poco en una lucha por la identidad, el propósito y el precio de la obediencia, y 2B y sus aliados se ven obligados a cuestionar cuánto deben sacrificar por un futuro que quizá nunca sea sencillo, puro ni del todo humano.
