My-HiME sigue a Mai Tokiha cuando llega en ferry a la Academia Fuuka con su enfermizo hermano menor, Takumi, y se ve arrastrada a un conflicto oculto al divisar a una chica a la deriva en el agua. Lo que comienza como un rescate pronto se vuelve violento cuando aparece un agresor, invoca a un monstruo mecánico y obliga a la chica herida, Mikoto Minagi, a responder con una espada sobrenatural. El encuentro expone a Mai a un mundo en el que la academia no es más que la superficie de algo mucho más peligroso.
Mai pronto descubre que la Academia Fuuka está vinculada al poder de las HiME, o Highly-advanced Materializing Equipment: alumnas elegidas para defender la academia y la ciudad cercana de los monstruosos Orphans. A medida que se intensifican extraños incidentes por toda la escuela, Mai descubre que ella también es una HiME y que puede invocar a un Child, una criatura mecánica con una potencia de fuego formidable. Arrastrada a batallas que no comprende del todo, Mai se une a otras 12 HiME para proteger la escuela, la ciudad y a las personas más cercanas a ellas mientras intenta descubrir la fuerza que se esconde detrás de los Orphans.
