Talentless Nana se desarrolla en un mundo transformado cincuenta años después de que unas criaturas horribles conocidas como los «enemigos de la humanidad» comenzaran a aparecer por todo el planeta. Para combatirlas, se crearon academias especiales destinadas a formar a adolescentes dotados de dones sobrenaturales llamados «Talentos», poderes que pueden abarcar desde la piroquinesis hasta el viaje en el tiempo y otras habilidades que los sitúan por encima de la gente corriente. En uno de estos centros aislados, situado en una isla, se enseña a los alumnos a verse a sí mismos como los futuros defensores de la humanidad.
Nanao Nakajima se diferencia de sus compañeros porque carece por completo de Talento. Aunque los demás adolescentes con Talento lo convierten a menudo en blanco de sus abusos, sigue esforzándose por completar su formación y encontrar su lugar entre ellos. La dinámica de la clase cambia con la llegada de dos nuevos alumnos: el misterioso Kyouya Onodera y Nana Hiiragi, presentada como telépata. Junto a compañeros como Michiru Inukai, los estudiantes ven cómo su rutina cotidiana empieza a resquebrajarse cuando una serie de desapariciones inexplicables sacude la isla. Lo que comienza como una preparación para una guerra lejana acaba convirtiéndose en una lucha tensa marcada por la desconfianza, la manipulación y el temor de que la verdadera amenaza pueda estar mucho más cerca de lo que nadie esperaba.