Mononoke sigue al enigmático Vendedor de Medicinas mientras recorre el Japón feudal y llega allí donde un espíritu vengativo o la acumulación de miedos humanos ha deformado el mundo a su alrededor. No exorciza a los mononoke solo por la fuerza: antes de poder desenvainar la Espada de Exorcismo, debe descubrir la Forma, la Verdad y la Razón de cada espíritu. Ese ritual convierte cada caso en un enfrentamiento con la culpa enterrada, el dolor y las mentiras que la gente se cuenta para sobrevivir.
A lo largo de sus inquietantes misterios autónomos, Mononoke traza el retrato de un país acosado tanto por el deseo humano como por la malicia sobrenatural. El Vendedor de Medicinas se cuela en templos, posadas y aldeas remotas, observa el ambiente, interroga a los testigos y reconstruye la lógica emocional que da poder a un espíritu. Uno de esos casos lo lleva a una posada de aire tradicional, donde Shino, una mujer embarazada, por fin ha encontrado un lugar donde descansar. El dueño le ofrece a regañadientes la última habitación libre, pero el Vendedor de Medicinas percibe que la habitación está embrujada por una letal banda de mononoke, los Zashiki Warashi. Mientras intenta descubrir la Forma, la Verdad y la Razón detrás de la aparición antes de que los Zashiki Warashi vuelvan a matar, la serie combina investigación oculta, tensión psicológica y un estilo visual recargado en un misterio sobrenatural construido sobre lo que la gente oculta, más que sobre lo que revela abiertamente.