Mitsudomoe se desarrolla en la alborotada clase 6-3 de una escuela primaria, donde el recién contratado profesor Satoshi Yabe inicia su carrera como tutor del grupo y pierde de inmediato cualquier esperanza de empezar con orden. El aula está repleta de alumnos excéntricos, pero la verdadera fuente del caos son las trillizas Marui. Mitsuba, la mayor, es sádica e inusualmente madura para su edad; Futaba es procaz, desbordante de energía e increíblemente fuerte; e Hitoha es callada, siniestra y a menudo está absorta en libros eróticos. Cada hermana tiene su propia forma de convertir la rutina escolar en un desastre, y Yabe no tarda en convertirse en el blanco favorito de su curiosidad.
En cuanto las trillizas se fijan en él, atosigan a Yabe con travesuras incesantes, malentendidos y situaciones extravagantes que van mucho más allá de los problemas habituales del aula. Arrastran al resto de la clase 6-3, a otros alumnos igual de peculiares e incluso a la torpe enfermera escolar Aiko Kuriyama; a veces maltratan abiertamente a Yabe y, otras, intentan, a su manera profundamente poco ortodoxa, acercarlo a ella. Los rumores cotidianos, las pequeñas disputas y los accidentes humillantes hacen que hasta las interacciones más simples acaben una y otra vez en escenas cómicas cada vez más disparatadas, así que la vida escolar de Yabe es de todo menos aburrida.