Megalo Box es un drama deportivo televisivo ambientado en un mundo de futuro próximo en el que el boxeo ha evolucionado hasta convertirse en Megalo Box, una versión brutal del deporte en la que un Gear mecánico amplifica la velocidad y la potencia del púgil. En el centro está Junk Dog, un boxeador de los bajos fondos atrapado en combates amañados bajo las órdenes de su jefe Gansaku Nanbu, que lucha para sobrevivir sin una salida real hasta que una derrota a manos del campeón reinante, Yuri, le da un motivo para aspirar a más y tomar las riendas de su propio destino.
Tras rebautizarse como Joe, se inscribe en el torneo Megalonia, una competición de gran importancia diseñada para determinar al Megalo Boxer más fuerte. A medida que Joe avanza en el cuadro, la historia sigue su ascenso por un duro mundo deportivo atravesado por las diferencias de clase, donde la habilidad por sí sola nunca basta y cada victoria tiene un precio. Después, la franquicia vuelve a estos personajes tras ese ascenso inicial, ampliando las consecuencias de la ambición, la rivalidad y la supervivencia, al tiempo que mantiene el foco en las personas moldeadas por el ring y no en resúmenes repletos de spoilers de los acontecimientos posteriores.