Lycoris Recoil sigue un Japón en el que la vida pública se mantiene engañosamente segura gracias a Direct Attack (DA), una organización secreta que mantiene baja la delincuencia enviando a niñas huérfanas conocidas como Lycoris a las sombras como agentes encubiertas y asesinas. En el centro de la serie están Takina Inoue y Chisato Nishikigi, dos Lycoris cuyas ideas radicalmente distintas sobre el deber pronto las llevan a sobrepasar la rígida cadena de mando de DA.
Tras desobedecer órdenes durante un incidente con rehenes, DA aparta a Takina del servicio activo y la envía a LycoReco, una cafetería que también funciona como base operativa no oficial. Allí la emparejan con Chisato, una Lycoris célebre que prefiere soluciones no letales y dedica gran parte de su tiempo a ayudar a los clientes con encargos diversos. Su colaboración obliga a Takina a cuestionar unas reglas que había seguido sin vacilar, mientras la actitud desenfadada de Chisato oculta una determinación más profunda que termina condicionándolo todo a su alrededor.
A medida que ambas atienden encargos de la cafetería y se ven arrastradas a conflictos mayores, Lycoris Recoil equilibra un retrato contenido de sus personajes con una tensión creciente. El contraste entre la brutal disciplina de DA y la negativa de Chisato a matar da a la historia su conflicto central, mientras Takina y Chisato se ven obligadas a enfrentarse a la violencia, la lealtad y el futuro que quieren construir, al tiempo que la aparente calma de su mundo empieza a resquebrajarse.