En el mundo de Prester, el vuelo es el modo de transporte dominante, posible gracias al Claudia Fluid: una forma líquida de los cristales que se producen en el planeta. Una organización conocida únicamente como "la Guild" tiene autoridad absoluta sobre los cielos, con un monopolio en los motores que utilizan este fluido. Además, a medida que desastres ecológicos desestabilizan los países en guerra de Anatoray y Disith, la Guild también actúa como árbitro en las disputas entre ambos. En medio del conflicto se encuentran los Sky Couriers, que pilotan pequeñas vanships de dos personas que vuelan libremente por el cielo.
Last Exile sigue las aventuras de dos adolescentes que sueñan con superar a sus padres: Claus Valca, hijo de un famoso piloto de vanship, y Lavie Head, la mejor amiga y navegante de Claus. Su trabajo como mensajeros implica atravesar una corriente de aire llamada el Grand Stream que separa a las naciones hostiles, la cual incluso las naves aéreas estándar tienen dificultades para sobrevivir. Sin embargo, cuando aceptan una entrega de alta categoría para llevar a una niña huérfana llamada Alvis Hamilton al acorazado Silvana, se ven arrastrados a un conflicto mucho mayor que los enfrenta a la poderosa Guild.
