Kämpfer comienza con Natsuru Senō despertando convertido en una hermosa chica, solo para que un tigre de peluche le diga que se ha convertido en una Kampfer, una combatiente mística que debe enfrentarse a otras Kampfer mientras adopta forma femenina. Lo que debía ser una vida escolar normal se convierte en una carrera sin descanso para ocultar su secreto, sobrevivir al proceso de selección y dar sentido a un poder que lo obliga a habitar un cuerpo y un papel que nunca pidió.
Su mejor amiga de la infancia solo complica más las cosas cuando se enamora de su nuevo cuerpo femenino, transformando una situación ya caótica en una maraña de afecto, vergüenza y celos. En el instituto, chicos y chicas están separados en secciones distintas, así que Natsuru queda matriculado en ambas y atrapado entre identidades, mientras los rumores alimentan la absurda idea de que está saliendo consigo mismo. Mientras tanto, otras Kampfer también asisten al centro, y no todas tienen buenas intenciones: algunas parecen dispuestas a invitarla a salir, mientras que otras quizá estén planeando algo mucho más definitivo. Con espadas, pistolas, hormonas, puños y toda clase de complicaciones volando a su alrededor, Natsuru tiene que seguir moviéndose si quiere seguir con vida. Cada encuentro amenaza con revelar aún más su secreto, empujándolo más hondo en un conflicto en el que el cotilleo escolar y los duelos mágicos son igual de peligrosos. En un mundo donde la línea entre el romance y el combate no deja de desmoronarse, este reacio defensor transformado en chica no tiene más remedio que convertirse en contendiente... o morir.