Kaiju No. 8 comienza con Kafka Hibino y Mina Ashiro, amigos de la infancia, que hacen una promesa tras la destrucción de su ciudad natal: algún día, ambos se unirán a la Fuerza de Defensa, la organización militarizada que protege Japón de monstruos colosales conocidos como kaijuu. Años después, Mina ha cumplido esa promesa y se ha convertido en una de las soldados más destacadas de la Fuerza, mientras que Kafka, de 32 años, se ha quedado atrás y pasa sus días limpiando los restos de los kaijuu derrotados en lugar de combatir en primera línea.
La vida estancada de Kafka empieza a cambiar cuando conoce a su nuevo compañero de trabajo, Reno Ichikawa, un joven ambicioso cuyo único objetivo es convertirse en miembro de la Fuerza de Defensa. El empeño de Reno le recuerda a Kafka el sueño que un día compartió, y pronto ambos se ven envueltos en un insólito encuentro con un kaijuu fuera de control. El instinto de Kafka por proteger a los demás le permite rescatar a Reno de una muerte segura, pero el enfrentamiento lo deja gravemente herido.
Mientras ambos se recuperan en un hospital, Kafka vuelve a ser atacado y adquiere la capacidad de transformarse en un kaijuu humanoide con la fuerza y los poderes de los enormes monstruos que amenazan Japón. El ejército lo bautiza como Kaijuu No. 8, y él decide emplear sus recién adquiridas capacidades para el bien común. Unidos por el respeto mutuo, Kafka y Reno emprenden el camino para unirse a guerreros como Mina en la vanguardia de la Fuerza de Defensa, al tiempo que Kafka lucha por ocultar el secreto que podría convertirlo en el enemigo al que fueron entrenados para destruir.