Itazura na Kiss sigue a Kotoko Aihara, una estudiante de tercer año torpe y con malas notas cuyo amor no correspondido de años por el brillante Naoki Irie se vuelve aún más difícil de ocultar cuando un terremoto destruye la casa que acababan de construir. Sin otro lugar donde quedarse, Kotoko se muda a casa de los Irie y termina viviendo bajo el mismo techo que el alumno más inteligente del instituto —y quizá de todo Japón—, el chico al que ha admirado desde el comienzo de la secundaria.
Naoki la recuerda de otra manera: una antigua carta de amor que Kotoko intentó entregarle tiempo atrás ya la ha marcado ante sus ojos como una molestia, y la recibe con una fría indiferencia. Aun así, Kotoko se niega a rendirse. La vida en casa de los Irie la obliga a tratar a diario con su actitud distante, sus amigos excéntricos y una madre entrometida que complica cada paso de su empeño. Mientras Kotoko sigue avanzando con un optimismo obstinado, Itazura na Kiss combina comedia incómoda, tensión de vida escolar y un romance gradual que nace de una relación que parece desesperada desde el principio.