Isuca sigue a Shinichirou Asano, un estudiante de instituto sin un duro al que sus padres han dejado a su suerte y que pasa los días intentando compaginar las clases, la búsqueda de trabajo y la presión constante de vivir con casi nada. Una noche, su gris rutina se quiebra cuando lo ataca un monstruo ciempiés y lo salva Sakuya Shimazu, compañera de clase y una arquera muy talentosa, perteneciente a una familia de exorcistas que combate a criaturas rebeldes.
Cuando Shinichirou libera por accidente a una nekomata, una gata demoníaca de dos colas, queda aún más inmerso en el mundo sobrenatural de Sakuya y en los peligrosos incidentes que la rodean. Ambos empiezan a trabajar juntos, y Shinichirou asume el insólito papel de encargado de la casa y protector, mientras Sakuya sigue enfrentándose a las amenazas que su linaje ha jurado eliminar. A medida que se suceden los encuentros extraños, su incómoda alianza se va afianzando poco a poco en confianza, y Shinichirou empieza a encontrar un sentido de propósito en el caos que los persigue.
