Suicide Squad Isekai comienza en Gotham con el Joker y Harley Quinn arrasando las calles con sacos repletos de dinero, mientras la policía los persigue de cerca. El Joker logra escapar, pero la noche termina con Harley capturada por una misteriosa mujer armada con una katana.
Mientras tanto, Amanda Waller, la dura directora de la organización de seguridad gubernamental A.R.G.U.S., ha reclutado a la fuerza a un grupo de supervillanos para una misión implacable en otro mundo. Tras perder el contacto con el primer escuadrón suicida enviado a través del portal, Amanda manda como sustitutos a Deadshot, Peacemaker, Clayface, King Shark y Harley. Sin embargo, la misión sale mal casi de inmediato cuando su helicóptero se estrella en mitad de una batalla entre tropas a caballo y feroces orcos.
Con todos los miembros de A.R.G.U.S. que los acompañaban muertos en el acto, los villanos se liberan de sus grilletes y arremeten contra el ejército de orcos, ayudando sin saberlo a los soldados humanos, solo para acabar encarcelados. Ahora, sujetos con grilletes imbuidos de magia, Harley y los demás deben regresar cuanto antes al portal por el que llegaron, o las bombas que A.R.G.U.S. les implantó en el cuello explotarán. Atrapado entre un mundo de fantasía hostil, sus propios impulsos violentos y la amenaza mortal de Waller, el escuadrón debe sobrevivir el tiempo suficiente para encontrar el camino de vuelta.
