Inuyashiki se centra en Ichirou Inuyashiki, un hombre de familia de 58 años cuya vida se ha visto minada por un dolor crónico de espalda y por la fría indiferencia de su esposa y sus hijos, que apenas parecen reparar en él. Su único consuelo constante es Hanako, un Shiba Inu abandonado que adopta y se lleva a casa, ofreciéndole algo tierno a lo que aferrarse en una existencia cada vez más solitaria.
Tras una revisión médica que revela que Ichirou padece cáncer de estómago y que solo le quedan tres meses de vida, se derrumba en un campo cercano mientras abraza a Hanako. Allí se encuentra con una figura misteriosa, y un cegador estallido de luz, humo y polvo lo deja renacido como un arma mecanizada con la piel de su antiguo yo. Aturdido, pero profundamente compasivo, Ichirou pronto orienta sus nuevos poderes a salvar una vida, y ese primer acto de bondad le devuelve un renovado sentido de propósito.
Pero Ichirou no es la única persona cambiada por el incidente. Otro ser transformado surge del mismo suceso y, mientras uno elige la bondad, el otro empieza a dirigir su poder hacia la violencia. A medida que sus caminos se acercan al choque, el misterio que rodea su transformación se profundiza, convirtiendo Inuyashiki en un sombrío thriller de ciencia ficción sobre la humanidad, la responsabilidad y el coste del poder.