En Demi-chan wa Kataritai, el profesor de biología Tetsuo Takahashi parece un docente corriente, pero siente una discreta fascinación por los Ajin, más conocidos como Demi: personas mitad humanas y mitad monstruos que viven junto a los humanos, aunque siguen siendo difíciles de comprender de verdad. Convencido de que los libros solo pueden explicar hasta cierto punto, busca una forma más cercana de aprender sobre ellos mediante la conversación cotidiana y las experiencias compartidas en el instituto Shibasaki.
Su curiosidad pronto se convierte en una entrañable rutina con tres alumnas Demi: Hikari Takanashi, una vampiresa enérgica; Kyouko Machi, una amable dullahan; y Yuki Kusakabe, la tímida mujer de nieve. Takahashi también conoce a otra profesora, Sakie Satou, una súcubo con aversión hacia los hombres. A través de entrevistas informales y del tiempo que pasa con las chicas, aprende más sobre sus habilidades, sus personalidades y la manera en que cada una encaja en la sociedad humana. A medida que estrechan sus lazos, la serie combina la comedia escolar con una mirada reflexiva a cómo viven los Demi, cómo se relacionan y cómo logran hacerse comprender.