Hisone to Maso-tan sigue a Hisone Amakasu, una joven franca y directa que se alista en la Fuerza Aérea de Autodefensa de Japón y es destinada a la base aérea de Gifu, con la esperanza de que la vida militar le ayude a mantener cierta distancia con los demás después de comprobar que su sinceridad demasiado brusca los hiere sin querer. Durante una visita a una zona de la base cuya existencia desconocía, se topa con el mayor secreto de la Fuerza Aérea de Autodefensa de Japón: un Organic Transformed Flyer, abreviado OTF, un dragón capaz de camuflarse como una aeronave. Tras ser engullida y escupida por la criatura, sus superiores le informan de que ha sido elegida para convertirse en la siguiente de una larga sucesión de Pilotos de Dragón.
Junto a «Maso-tan», su propio OTF, Hisone se entrena con sus compañeras cadetes piloto Nao Kaizaki, El Hoshino y Liliko Kinutsugai, al tiempo que intenta superar sus inseguridades y descubrir su verdadero potencial. Bajo la comedia y el insólito vínculo entre piloto y dragón, la serie desarrolla un misterio mayor en torno a por qué los OTF permanecen ocultos dentro de las modernas Fuerzas de Autodefensa y qué papel podrían desempeñar en el futuro. Entre la rutina militar, las relaciones incómodas y los vuelos repentinos por los cielos, Hisone debe aprender a confiar en los demás, enfrentarse a sí misma con honestidad y desentrañar los secretos que rodean a los OTF.
