Hetalia transcurre en un mundo en el que las naciones adoptan forma humana, y el caos de las Guerras Mundiales I y II sirve de telón de fondo para una comedia ágil en lugar de una historia solemne. Alemania, un firme defensor de la disciplina y el orden, se ve constantemente puesto a prueba cuando le emparejan con Italia del Norte, el despreocupado descendiente de la Antigua Roma que adora la pasta, rehúye las responsabilidades y rara vez se toma nada en serio. Japón, un pragmático fiable cuyas costumbres silenciosas y extrañas fijaciones incomodan incluso a los aliados más ecuánimes, completa este trío incómodo.
Mientras las Potencias del Eje luchan por mantenerse unidas, las Fuerzas Aliadas entran en escena con el objetivo de detenerlas, pero los viejos rencores, los temperamentos enfrentados y siglos de historia impiden que todos los bandos trabajen con fluidez. A lo largo de sus episodios, Hetalia convierte la diplomacia, las batallas y los pequeños intercambios cotidianos en chistes construidos a partir de estereotipos nacionales, orgullo obstinado y una camaradería inesperada. Lo que empieza como una parodia del conflicto global acaba convirtiéndose poco a poco en una sucesión de malentendidos, rivalidades y breves momentos que insinúan lo complicadas que son en realidad las relaciones entre naciones.