Happy Sugar Life sigue a Satou Matsuzaka, una chica de instituto aparentemente perfecta cuya rutina cuidadosamente controlada se desmorona cuando conoce a Shio Koube, una niña que despierta en Satou sentimientos que nunca había conocido antes. Aterrada ante la posibilidad de que le arrebaten esa frágil felicidad, Satou les dice a las personas que la rodean que vive con su tía mientras, en secreto, comparte un apartamento con Shio e intenta conservar un pequeño mundo privado que, desde fuera, parece dulce e inocente.
Mientras Satou se esfuerza por mantener oculta esa vida, el contraste entre su pulida imagen pública y el apartamento que protege se vuelve cada vez más doloroso. Su devoción por Shio se transforma poco a poco en obsesión, y cada intento de defender su «happy sugar life» la empuja a tomar decisiones cada vez más desesperadas y perturbadoras. Bajo su apariencia extrañamente caprichosa, la serie construye una atmósfera psicológica tensa en torno al amor, el secreto y la fantasía de una vida perfecta en común, mientras el mundo exterior parece cada vez más lejano y la normalidad de Satou resulta más difícil de mantener.