Hand Shakers se centra en quienes reciben la Revelación de Babel, un llamado que los obliga a atravesar numerosas batallas y pruebas. Al tomar la mano de un compañero especial, estos Hand Shakers se trasladan a Ziggurat, una dimensión alterna en la que el tiempo ya no existe. Allí, cada pareja debe enfrentarse a otros Hand Shakers para ganarse el derecho a encontrarse con Dios, que recompensa a los vencedores concediéndoles un único deseo.
Tazuna Takatsuki, un estudiante de secundaria con talento para reparar cosas, no tiene ninguna relación con ese mundo hasta que una solicitud de reparación del profesor Makihara lo lleva a una universidad cercana. En una de sus habitaciones encuentra a Koyori Akutagawa, una chica postrada en cama cuyo rostro y fragilidad le recuerdan a su difunta hermana Musubu. Tazuna aún recuerda la última petición de Musubu antes de morir: que nunca soltara su mano, y ese recuerdo determina la decisión que toma cuando tiende la mano a Koyori.
En el instante en que Tazuna toma la mano de Koyori, despierta su poder como Hand Shaker y se convierte en su compañero. La vida de Koyori está ligada directamente a esa condición: si Tazuna llegara a soltarle la mano, ella moriría. Encontrarse con Dios se convierte en su única esperanza de salvarla, pero antes ambos deben aprender a compaginar sus singulares poderes, superar a los Hand Shakers que se interpongan en su camino y sobrevivir a las pruebas de Ziggurat el tiempo suficiente para hacer realidad su deseo.