Genshiken se centra en Kanji Sasahara, un tímido universitario de primer año que busca un lugar al que pertenecer cuando descubre en su universidad la Sociedad para el Estudio de la Cultura Visual Moderna, un club conocido como Genshiken y centrado en las múltiples facetas de la cultura otaku. Su primera visita termina mal cuando el veterano Harunobu Madarame lo desafía, y la humillación hace que Sasahara se resista a admitir hasta qué punto comparte los intereses del club. Aun así, poco a poco se ve arrastrado al ritmo cotidiano del grupo, entre conversaciones sobre anime, lectura de doujinshi, visitas a tiendas y viajes a convenciones.
A medida que Sasahara estrecha lazos con Makoto Kousaka, un otaku que mantiene su afición en secreto y se siente mucho más cómodo ocultando su entusiasmo que el propio Sasahara, el club se abre a un círculo universitario más amplio que también incluye a Saki Kasukabe, la novia no otaku de Kousaka, cuya perspectiva aporta curiosidad, fricción y una mirada externa, con los pies en la tierra, sobre esa afición que influye en quienes la rodean; al sereno Souichiro Tanaka, al reservado Mitsunori Kugayama y a Kanako Oono, aficionada al cosplay. En el marco de la vida universitaria y conforme cambia la composición del club, Genshiken se vale del humor, de pequeños choques sociales y de un retrato lleno de afecto para explorar la vida otaku, siguiendo la paulatina aceptación de Sasahara de su propia identidad y de las amistades que nacen en torno a obsesiones compartidas, al tiempo que amplía su retrato de las personas atraídas al mundo del club.