Full Metal Panic! sigue a Sousuke Sagara, un joven sargento de Mithril, una organización antiterrorista clandestina armada con armas avanzadas y mechas, cuando lo envían a proteger a Kaname Chidori, una estudiante de secundaria cuyas misteriosas habilidades atraen la atención de grupos hostiles. Ese encargo lo empuja enseguida a un campo de batalla que apenas comprende: la vida civil cotidiana.
Encubierto en la escuela de Kaname, Sousuke intenta hacerse pasar por un estudiante normal, pero sus rígidos instintos militares y su casi total falta de experiencia social convierten las rutinas más simples en un caos constante. Las aulas, los trenes, los clubes y los recados diarios le resultan tan peligrosos como cualquier incursión, mientras los enemigos que rondan a Kaname dejan claro que el peligro que la rodea es real. A lo largo de la franquicia, la historia alterna entre combate táctico, espionaje, comedia escolar y romance, mostrando que el secreto y la confianza pueden importar tanto como la potencia de fuego.
A medida que Sousuke y Kaname se acercan, Mithril afronta conflictos cada vez más intensos y la línea entre el deber y los sentimientos personales se vuelve más difícil de mantener. El resultado es una serie que equilibra la acción mecha con un humor impulsado por los personajes y el vínculo incómodo que está en el centro de la misión.