Ergo Proxy se desarrolla en Romdo, una de las últimas ciudades humanas que sobreviven bajo una cúpula tras el colapso ecológico de la Tierra. En esta sociedad fuertemente controlada, los AutoReivs —robots de aspecto humano diseñados para asistir en la vida cotidiana— comienzan a sucumbir al misterioso virus Cogito, que despierta su autoconciencia y perturba el orden de la ciudad. A medida que avanza la investigación, Re-l Mayer, nieta del gobernante de Romdo, es enviada a examinar el fenómeno junto a su AutoReiv compañero Iggy. Lo que al principio parece una indagación rutinaria pronto saca a la luz crímenes ocultos, manipulación política y la podredumbre moral que se esconde bajo la reluciente superficie de Romdo.
Al mismo tiempo, Vincent Law se ve arrastrado a una serie de incidentes surrealistas que lo sitúan en el centro de los secretos que van desmoronando la ciudad. Junto con Re-l, Iggy y el AutoReiv infantil Pino, pasa a formar parte de una alianza incómoda que intenta comprender los misterios de Romdo y el verdadero propósito de los enigmáticos Proxies. Combinando misterio psicológico, ciencia ficción sombría y angustia existencial, Ergo Proxy sigue su búsqueda de la verdad en un mundo en el que el futuro de la humanidad quizá ya esté comprometido.
